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先天性社会行为对于生存和繁殖至关重要。动物需要做出正确的社会决策，以从社会互动中获取最大利益。然而，内部驱动力条件和外部环境背景如何共同编码社会决策的机制尚不清楚。此外，社交伙伴的性别是影响社会决策的一个基本因素。与异性个体的互动对于交配和繁殖的先天需求至关重要，而同性社交互动则提供社会支持并促进为共同目标的合作。然而，关于社会性偏好背后的神经机制，目前几乎一无所知。
1.生存压力下的社会性偏好转变
为了探究在生存威胁的背景下社会性偏好是否以及如何发生改变，作者采用三室社交互动实验来评估在有无三甲基硫氧嘧啶（TMT）存在时的性别偏好。雄性小鼠表现出对雌性小鼠的显著偏好（图1A）。然而，在暴露于TMT应激源后，这种偏好表现为与雌性小鼠互动的时间减少，而与雄性小鼠的互动时间增加（图1A）。因此，在TMT暴露条件下，分配给雄性互动的时间比例增加（图1A）。此外，无论社交伙伴的性别如何，雄性小鼠都表现出对同类伙伴的明显偏好，且这种偏好在TMT暴露后进一步增强，表明了雄性小鼠在面对TMT暴露时转向雄性偏好的观点。这一现象表明，环境背景对社会偏好有着强烈的影响。
展开剩余86%为了确定观察到的社会偏好变化是由于生存压力的社会背景，而非特定气味刺激所致，作者进行了与视觉和听觉线索相关的恐惧条件化（FC）测试，并评估了雄性小鼠的性别偏好（图1C）。在预处理过程中未受到电击的情况下，雄性小鼠表现出对雌性小鼠的社交偏好（图1D）。相比之下，在接受视觉背景恐惧条件化后，雄性小鼠更多地与雄性小鼠互动（图1D）。同样，在雄性动物中，听觉线索的恐惧条件化测试也使小鼠的偏好从雌性转向雄性（图1E）。这些结果表明，雄性小鼠的社会性偏好可以通过多种感觉途径被调节。
接下来，作者研究了雌性小鼠在暴露于生存压力时的社会偏好。在对照条件下，雌性小鼠表现出对雌性同伴的偏好（图1F）。然而，TMT暴露增加了与雄性小鼠的互动时间，减少了与雌性同伴的互动时间（图1F）。此外，在背景和线索恐惧条件化测试中，恐惧条件化的雌性小鼠更多地与雄性小鼠互动，而较少地与雌性小鼠互动（图1H至J）。综上所述，这些结果为雄性和雌性小鼠在面对生存压力时均将社会偏好转向雄性互动提供了有力的证据。
图1. 生存压力下社会性别偏好的两性二态变化
2. VTA多巴胺能神经元（VTADA神经元）对社会性偏好转变至关重要
作者接下来通过检测c-Fos表达，研究中脑-边缘DA通路是否以及如何在生存威胁诱导的男性偏好转变中发挥作用。无论雄性还是雌性小鼠，在暴露于三甲基硫氧嘧啶（TMT）时，都会更多地接近并互动于笼中的陌生雄性小鼠（图2A、E）。VTA中c-Fos表达的神经元数量显著增加表明该区域在TMT暴露后的神经活动增强。免疫染色分析显示，大多数c-Fos阳性神经元与酪氨酸羟化酶（TH）共定位，这些发现表明，VTA中的多巴胺能神经元（VTADA神经元）可能在调节雄性和雌性动物社交互动中的性别偏好中发挥关键作用。
为了进一步验证VTADA神经元的功能变化，作者将TH-Cre和Cre依赖的GCaMP表达病毒注射到雄性小鼠的VTA中，以特异性表达GCaMP于VTADA神经元。总体而言，与雌性小鼠互动时诱发的Ca²⁺信号比与雄性互动时更强（图3B）。随着性别偏好的逆转，在测试装置中暴露于TMT时，雄性互动相关的Ca²⁺信号显著增强（图3C-E）。作者接下来对雌性小鼠进行了类似的实验（图3F）。这些结果表明，VTADA神经元在塑造两性的社会性偏好中起关键作用，并提示VTADA神经元的过度活化可能在生存压力下驱动偏好转变。
为了确认腹侧被盖区多巴胺能神经元（VTADA神经元）在TMT威胁下雄性偏好中的关键作用，作者将TH-Cre病毒和依赖Cre的hM3Dq表达病毒立体定位注入雄性小鼠的腹侧被盖区（VTA），用于化学遗传学操控VTADA神经元（图4）。这些结果验证了VTADA神经元在调节两性社交偏好转变中的关键作用。
图2. 生存胁迫下DA系统两性二态性的变化
图3. VTADA神经活动与社会性别偏好转换的关系
图4. VTADA神经元的兴奋促进了两性对男性的偏好
3. 腹侧被盖区多巴胺能神经元（VTADA）投射至内侧视前区（mPOA）和伏隔核（NAc）的相互竞争决定了雄性小鼠的社会性偏好
作者推测多巴胺（DA）神经环路的性别二态性改变可能是由生存威胁引发的性别偏好转变的原因。因此，作者接下来研究了VTADA-NAc和VTADA-mPOA通路是否以及如何参与这一过程。作者采用双重逆行病毒示踪策略，分别标记投射至NAc核心的VTADA神经元和投射至mPOA的VTADA神经元（图5A）。
为了进一步研究VTADA→mPOA和VTADA→NAc这两条多巴胺神经环路在生存威胁背景下性别偏好转变中的功能作用，作者将表达红色钙指示蛋白（jRGECO1）的逆行示踪病毒载体注入NAc核心，同时将携带GCaMP的病毒载体注入雄性小鼠的mPOA（图5B）。作者发现，投射至mPOA的VTADA神经元对雄性互动表现出更强的反应，这种反应在TMT存在时进一步增强。相比之下，投射至NAc的VTADA神经元仅对雌性互动有反应，这种反应在TMT暴露后被显著抑制（图5，C以及H至K）。这些发现表明，VTADA-mPOA投射与雄性社交偏好相关，可能在生存威胁条件下被激活。相反，VTADA-NAc投射似乎构成了雄性小鼠对雌性的偏好，这种偏好在生存压力存在时被削弱。并且作者证实了VTADA-mPOA和VTADA-NAc投射之间的平衡决定了雄性个体在社交互动中的性别偏好。
为了进一步确认DA神经环路在性别偏好中的性别二态性功能，作者将TH-Cre和依赖Cre的hM3Dq表达病毒载体共注入VTA，并在mPOA植入导管用于局部应用CNO（图6A）。作者发现，VTADA-mPOA传递在介导雄性小鼠对雄性同类的社交偏好中起着关键作用。相比之下，化学遗传学抑制VTADA-NAc核心传递导致从雌性到雄性的社交偏好转变，而在TMT存在时，化学遗传学激活该通路则将雄性偏好逆转为雌性偏好（图6，G至L）。这些结果表明，VTADA-NAc和VTADA-mPOA通路之间的动态相互作用，代表着先天需求与外部威胁之间的持续平衡，决定了雄性小鼠的社会性偏好。
图5. VTADA-mPOA和VTADA-NAc投影之间的平衡决定了男性的性偏好
图6. VTADA-NAc和VTADA-mPOA通路调节雄性小鼠的性别偏好方向相反
4. VTADA-NAc投射与雌性小鼠社会性偏好的关联
作者接下来通过双重逆行示踪策略研究了雌性小鼠社会偏好的神经机制。为了验证每条多巴胺（DA）投射在雌性小鼠性别偏好中的功能作用，作者将表达jRGECO1和GCaMP的逆行示踪病毒载体分别注入NAc和mPOA，随后在VTA进行双钙离子（Ca²⁺）记录（图7A）。与作者在雄性小鼠中观察到的结果不同，无论TMT是否存在，雌性小鼠中投射至mPOA的VTADA神经元对雄性互动没有反应（图7，B至E）。相比之下，投射至NAc的VTADA神经元在与雌性小鼠的社交互动中显示出更高的Ca²⁺信号，这种信号在TMT存在时被逆转（图7，B，以及F至H）。这些发现表明，VTADA-NAc投射的高兴奋性是雌性小鼠偏好转变的基础，从对照状态下的同性互动转变为在面对生存威胁时的异性互动。
图7. VTADA-NAc投射与雌性小鼠的雄性和雌性相互作用呈正相关
5. VTADA-NAc投射的放电模式决定了雌性小鼠的社会性偏好
作者推测爆发性放电与持续性放电模式之间的转换可能是雌性个体社会偏好转变的原因。为了验证这一假设，作者将由TH驱动的GCaMP表达型腺相关病毒（AAV）载体注入VTA，并在NAc植入光纤，用于特异性记录该区域VTADA投射的Ca²⁺信号（图8A）。与雌性互动相关的Ca²⁺瞬变强度更大且动力学更快，相比之下，雄性互动与动力学更慢的Ca²⁺信号相关，与雄性互动相关的Ca²⁺瞬变显示出比雌性互动期间更小的上升速率和更大的半高宽（图8D）。这些发现共同表明，NAc中VTADA末端的放电模式变化与雌性小鼠的社会性偏好一致。NAc投射的VTADA神经元的放电模式变化决定了雌性小鼠在社交互动中的性别偏好，其中爆发性放电促进雌性偏好，而持续性放电促进雄性偏好。
作者采用光遗传学策略进一步确认这两种MSNs是否足以调节雌性小鼠的社会性别偏好（图8M和N）。结果表明，雌性小鼠通过在NAc中平衡爆发性放电所促进的DA-D1R传递和持续性放电所主导的DA-D2R传递来做出社会决策。
图8. VTADA-NAc投射的发射模式改变决定了雌性的性别偏好
结论
雄性与雌性小鼠通常表现出雌性偏好，但在面临生存威胁时会转向雄性偏好。腹侧被盖区多巴胺能（VTADA）神经回路的性别二态性改变——包括神经元活性、多巴胺传递及回路整合——对编码两性社会性偏好的转换起关键作用。本研究由此揭示了一种神经机制，阐明社会决策如何通过先天需求与外部生存威胁的动态平衡实现趋同性调控。
SA218 场景恐惧实验系统
场景恐惧实验系统（FCS）用于小型啮齿类动物（大、小鼠）环境相关条件性恐惧实验研究。啮齿类动物在恐惧时会表现出特有的不动状态（immobility），动物在这种情况下倾向于保持静止不动的防御姿势。抗抑郁药和抗中枢兴奋药可以明显缩短不动状态持续的时间。实验过程中，实验对象被给与一个声音信号（条件刺激），随后给予电击（非条件）刺激。该训练称为条件性训练，训练结束后实验动物进行声音信号或环境联系性实验。一般情况下啮齿类动物对相应的环境和不同环境下同样的声音信号都会做出明显的条件性恐惧反应，如静止不动。这种测试可以在训练结束后立刻或几天后进行可以提供在条件信号影响下短期和长期记忆的信息。
SA219 三箱社交
社会交互行为测试（也叫3-Chambered Social Test）是最常用的用于评估自闭症行为的实验。动物交际实验系统设计是在小鼠熟悉了环境后，检测小鼠靠近位于实验箱中装有另一只陌生小鼠的金属笼的时间，来判断小鼠的社交能力。在实验中，通常会比较小鼠靠近关有熟悉小鼠的金属笼时间与陌生小鼠金属笼的时间，来判断动物的社交能力。
发布于：安徽省